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科学家解析一线抗结核药三维空间结构js12345金沙

2020-01-23 20:42

科学家解析一线抗结核药三维空间结构

上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士团队成功解析了分枝杆菌关键药靶蛋白MmpL3以及“药靶─药物”复合物的三维空间结构,揭示了创新药物杀死细菌的全新分子机制。相关研究结果1月25日发表于《细胞》。

上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士团队与该校生命科学与技术学院特聘教授、中科院生物物理研究所胡俊杰研究员课题组合作,率先解析了一线抗结核药物异烟肼诱导蛋白IniA的三维空间结构,发现其具有类似细菌动力蛋白的折叠方式,并发挥膜分裂的功能,由此揭开了IniA 蛋白参与药物耐受的新机制,对解决结核病耐药性问题具有重要指导意义。该成果近日发表于《自然通讯》。

结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌,可侵犯全身各器官,尤以侵袭肺部引起肺结核较为常见。因此,针对结核分枝杆菌新药靶点的发现以及新药的研发广受关注。

目前,结核杆菌已经产生了各种耐药性结核病,其中相当一部分病例难以治愈。因此,耐药性问题显得尤为紧迫,急需找到应对之策。IniA蛋白是分枝杆菌中能被异烟肼诱导的重要蛋白,与异烟肼、乙胺丁醇等抗结核药物的耐药性相关,而对它的结构、功能以及参与药物耐受机理方面的认识却一直都是空白。

已有研究发现分枝杆菌中有一种被称为“MmpL3”的膜蛋白在分枝菌酸的产生过程中起了关键作用。但对临床抗结核药物SQ109如何靶向MmpL3的分子机制一无所知。这些也是抗结核新药研发中的国际难题。

在这项研究中,研究人员利用X射线晶体学手段成功解析了耻垢分枝杆菌IniA蛋白的apo状态和GTP结合状态的三维空间结构,并首次发现IniA蛋白折叠属于细菌动力蛋白家族。与其他动力蛋白不同的是,IniA在溶液中并不形成核苷酸依赖性的二聚体,但膜定位的IniA显示出核苷酸非依赖性的组装。进一步的生化实验发现IniA具有改变膜形态的能力并行使GTP水解依赖性的膜分裂功能。

饶子和团队为了揭示分枝杆菌中关键药靶蛋白MmpL3的工作机制,阐明临床药物SQ109的杀菌机理,先后克服了样品量少、稳定性差以及晶体生长和衍射等一系列难题,最终利用X射线晶体衍射技术,成功解析了MmpL3蛋白及其与多种候选药物复合物在原子分辨率水平的三维空间结构,破解了这台“传送机”工作的奥秘和候选药物的杀菌机制。

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